近年来， ADC药物在肿瘤治疗领域展现出巨大潜力，成为生物医药创新的重要方向。然而，ADC药物的研发之路充满挑战。其结构复杂，体内作用机制和代谢过程极为复杂，这给药物研发带来了诸多难题。例如，脱靶毒性、疗效稳定性差以及耐药性问题，一直是制约ADC药物发展的关键瓶颈。

为助力行业突破这些技术瓶颈，pg电子娱乐云讲堂ADC系列直播邀请生物部主任毛卓博士和您一起聚焦ADC药物体外药效评价。

本文整理了毛卓博士对于大家面对ADC药物在体外模型中试验中常出现的困惑进行的答疑。
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1、PROTAC分子作为毒素偶联成DAC，相对于PROTAC本身有什么优势？   

毛卓博士：PROTAC分子在药物研发中面临的一个关键挑战是其DMPK属性有时不够理想。这意味着PROTAC分子可能难以达到有效发挥药效所需的浓度或分布。

例如，当将ADC与PROTAC连接时，可以将PROTAC精准递送至目标组织，使其在特定部位发挥作用。这一过程不仅能够降低PROTAC的毒性，还能提高其在靶组织中的有效性，从而充分发挥其治疗潜力，这是一个重要优势。

2、传统毒素和新型毒素在申报IND中的机制研究实验设计有什么区别？ 

毛卓博士：对于传统毒素，如Dxd、DM-1等，其作用机制已经相对明确。因此，在申报过程中，我们通常只需完成与其机制相关的实验，例如微管抑制实验、DNA损伤实验，以及细胞周期阻断和细胞凋亡研究，这些数据即可充分支持申报。因为这些实验内容已被众多公司广泛验证，具有成熟的参考标准。

然而，对于新型payload，申报要求则更为严格，几乎接近于新药发现的标准。例如，需要对其靶点、作用机制和信号通路激活过程进行深入且详尽的研究，确保其安全性和有效性得到充分验证。

3、细胞毒实验中是否经常能看到ADC活性高于毒素活性的案例？ 

毛卓博士：这个倒未必，首先，我们知道毒素在体外实验中很容易进入细胞，因为它可以直接通过细胞膜自由扩散。然而，ADC进入细胞的过程则更为复杂。它首先需要通过内吞作用进入细胞，随后其携带的毒素还需要依赖一个高效的Linker裂解机制来释放。这就意味着，我们所选用的细胞系是否能够有效裂解Linker，对于药效的发挥至关重要。

因此，在相同的摩尔比下，单纯毒素可能在体外实验中表现出更强的效果。但我们观察到，许多客户的ADC药物在活性上能够超越毒素。这种现象可能由于某些毒素的细胞膜穿透性较差，而通过ADC的内吞机制进入细胞后，毒素能够在细胞内有效聚集，从而达到更高的局部浓度，从而发挥更强的药效。因此，不同情况都有可能出现，这也凸显了ADC设计中连接子和毒素选择的重要性。

4、ADC药物体内药效时间点怎么设置？

毛卓博士：ADC药物体内药效时间点的设置需要综合考虑药物的PK特性、PD指标以及临床给药方案等因素。通常时间点一般是4-8周。

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