X射线粉末衍射法（XRPD）

关于药物固态表征的研究方法多种多样，随着X射线粉末衍射图（XRPD）凭借自身的优势被广泛适用于药物固态的定性和定量等研究，对XRPD的研究和探索也贯穿药物固态研究的各个阶段。XRPD作为化合物结构参数间接信息，变化万千，随物质结构不同而异。那么，该如何解读衍射图？如何通过XRPD图了解样品结晶性，批次间晶型一致与否等？

云讲堂邀请拥有多年固态开发经验的章中华老师，为大家通过实际案例，分享他在解读图谱的经验，并为大家解读实验中遇到的难题该如何一一化解。

点击链接：https://www.syltdq.com/video/xrpd-spectral-analysis.shtml，回顾章中华老师直播内容，点击原文观看！

Q：请问样品衍射峰实际值与 CCDC 模拟衍射峰值的误差也是按0.2°吗? 其它峰位都能对上，只有一根峰差 0.3°，可能原因是什么?

章中华：粉末检测的衍射图基本是都是按 0.2°误差来计算的。但是使用 CCDC 需要注意，它模拟的 XRPD 图和实测中可能会有一些差异的。因为他是从理论中计算而得出的，然而实际上样品可能会受到诸如应力，环境，温度等因素的影响，这些在峰位置上可能和理论上模拟的效果存在一定的差异。

那如果结合案例，实测的样品和理论只有一个峰相差0.3°，我认为有可能是同一个晶型，因为理论峰通常和实测的峰差异会比较大。当然如果需要的话，我们可以联络下，一起看图，再一起探讨。

Q：样品中无定型的含量有检测手段吗？

章中华：答案是肯定有的，比如XRPD、DSC或DVS均可作为无定型含量的检测，不过需要做方法开发和验证，具体采用什么检测手段，需要根据实际情况定。

Q：混悬液是可以直接检测不溶的API晶型吗，那比如复方制剂中另一种API溶解后的是不是就无法检测了？

章中华：如果是混悬液的话，如果 API 在里面没有被全部溶掉，是可以通过离心或者过滤获得固体试样直接去进行XRPD检测，这个是能够获得 API 的晶型的。如果是一个复方制剂中另一种 API 全部融掉了，那这个时候无法检测，因为晶型主要还是针对固体而言的，如果是溶液状态，晶型这概念就不存在了。

Q：怎么比较自制产品和原研的API晶型？

章中华：首先，可以查一下这个品种，如果制剂产品中的 API是单一晶型，不存在多晶型现象，那这个时候自制产品和原样产品的晶型肯定是一致的。

第二种方式是通过已有的文献资料，看看能不能确证这个API哪个晶型是稳定的？因为通常来说原研的产品会用热力学稳定的晶型进行开发的。即公开文献专利资料等能确定晶型，那么也是可以确定原研和自制产品晶型的。

第三，可以通过购买原研的产品进行XRPD检测，和我们的产品去对比，当然在检测时候需要对空白辅料去检测。我的观点是，空白辅料最好采用处方工艺走一遍做出的空白辅料，而不是直接检测，因为有些辅料可能在处方工艺的过程中会发生相变，严谨起见，这样的操作有利于后续的晶型判断。

Q：样品的峰响应强度可以通过什么方式改善吗?

章中华：可以通过延时扫描，比如说目前我们常规扫描一个样品每步的时间是 0.2 秒，可以尝试比如2 秒/步、 10 秒/步，甚至更高，可以提高响应强度；或更换光管，当然这可能不是很容易，因为光管一般都是到了使用寿命才会更换的。

还有就是将发散狭缝，或者防散射狭缝把它调大一点，也能提高强度，但是通过调大狭缝，虽然会提高灵敏性，但是同时会降低分辨率，这个需要根据实际情况去调整。

Q：XRPD看多晶型检测限一般是多少？

章中华：要看具体品种的，有些品种比如说0.5%就可以检测到，但是有些品种可能需要到10%以上，这并没有固定的数值。另外需要注意下扫描的参数，特别是扫描速率，检测限可能也和扫描时光管的强度有关。

Q：如果把XRPD定入标准，如何判断一致性呢?

章中华：根据我之前的经验是首先是要对比两张图，整体谱图是否一致，所有的衍射峰峰位置能够对应对得上，主强峰的强度差别不要太大。当然最重要的是XRPD的峰位置，一般的话我们会定十几个强峰的，把它2θ值列出来，将供试品XRPD 图谱的2θ值跟它去对比，再看整体的图谱是否一致，这样来作为一个对比的。

Q：判断两种晶型一致时，需要关注峰强度一致吗？

章中华：判断晶型一致性时，更重要的是取决于药物晶型衍射峰的位置，而不是衍射峰的强度或强弱顺序。并且低角度的衍生峰比高角度的衍生峰重要，强峰比弱峰重要。

Q：如果两个粉末峰出现大范围一致，但是多了两个小峰，晶型一致吗？

章中华：晶型一致，也可能不一致，在直播中有提及不能由于XRPD相似就判断晶型一致，要结合检测样品过程中，两个样品有没有消除择优取向的影响。另外需要注意两个小峰是不是由于杂质的干扰引起，或是其他可能出现的机械杂质引起，只有排除这些因素后，再下结论比较合适。当然，也可以结合像DSC和TGA或者其他的辅助手段一起，可以帮助做判断。

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