化合物在晶体状态时，由于分子在晶格中具有不同的排列或构象，形成不同的晶型。原料药不同晶型可能具有不同的物理和化学性质，可能对原料药及制剂的稳定性、制剂的生产工艺、溶出度及生物利用度等产生影响，进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性，在制药工业中，选择合适的固体形式进行药物开发是极其重要的，对固体形态的全面了解，对于选择固体形态以及开发稳定的生产工艺和安全的药品至关重要。

对于药物晶型，需要建立一个全面的控制策略，以确保药品的质量。这种策略应基于对晶型的彻底筛选和研究、相关形态的全面表征以及对原料药和制剂生产工艺的理解。整体控制策略包括四个要素:(i)固有属性，(ii)工艺参数，(iii)工艺过程，(iv)检测。

(i)固有属性：晶型控制的策略是根据所选晶型的内在特性进行选择。例如，选择热力学稳定的晶型更有助于晶型的控制，因为热力学驱动力总是将转换导向吉布斯能量最小值。相反，选择非晶形式需要特殊的预防措施，以确保形成非晶形式，并防止晶型转变，即在药品生产和储存期间的结晶。

(ii)工艺过程：描述与晶型控制相关的设计措施和操作，如单元操作顺序和溶剂选择(一般为工艺设计)，还包括设施设置或设备配置，以防止不希望看到的晶型成核和生长。这方面的一个例子是使用干制粒来防止水合物的形成。

(iii)工艺参数：参数控制包括控制与晶型相关的(关键)工艺参数的所有措施，例如，添加晶种的质量和数量，冷却结晶时的浓度、起始温度、冷却速度，终点析晶温度、析晶时间；反溶剂结晶时混合顺序，添加速度；粉碎过程中的机械力；压片时的压力，烘料温度等。

(iv)检测：包括中间体、原料药和药品的过程控制、规格和分析测试，以确保它们的形成所需的目标晶型。

原料药固体形态控制策略的制定基于ICH Q6A决策树#4，并遵循质量源于设计(QbD)。如果晶型筛选实验(可与理论计算机预测结果相补充)没有揭示不同的晶型存在，则不需要进一步的研究。然而，如果确定具有不同的晶型，不同的晶型具有不同的物理化学性质，如热力学性质、动力学性质、机械性质、表面性质、光学性质等，这可能会影响药物的疗效、可加工性或物理化学稳定性。由于对所有非理想的晶型开展安全性和有效性研究几乎是不可行的，因此建议对最终原料药采用的晶型进行属性控制。

ICH Q6A指南的决策树#4也描述了药品的控制策略。该指南决策树表明，如果对患者的疗效或安全性可能有影响，则应建立晶型的可接受标准。然而，建立这样的标准和开发适当的分析方法具有挑战性（通常的固态定量分析方法定量限高、误差大），特别是对于载药量低的药物，应尽可能避免建立晶型的可接受标准。其基本原理旨在提供对多晶型现象的全面了解，涵盖药品整个生命周期的生产和储存过程中所有导致晶型变化的因素。实验必须证实晶型变化的可能性是可以忽略不计的。

"药物晶型控制策略" 案例研究

下面的案例研究描述了开发原料药、药品晶型的整体控制策略。由于该药品含有较低的载药量，因此建立了科学的理论基础来支持该策略，即根据ICH Q6A，药品质量不需要制定晶型接受标准。

对某原料药多晶型筛选结果显示，除了无定型外，还有三种晶型(Form A、Form B和Form C)。未发现水合物或溶剂化物。选择热力学稳定的Form B进行开发(固有属性，见下表1)。Form B的熔点为163°C，不吸湿，在固态下表现出良好的化学稳定性。Form A是一种非吸湿的亚稳晶型，在熔化时转变为Form B。Form C和无定型在环境条件下转变为Form A。

基于临床中预期的低剂量和体外细胞渗透性高，尽管在水中溶解度较差，但Form B的原料药仍可被归类为生物制药分类系统(BCS)中的I类化合物。开发了加晶种的冷却结晶工艺，以确保稳定获得Form B (过程/参数控制)。对于晶型控制，该过程被证明是高度可重复性的。即使以Form A作为晶种添加，也会形成Form B，这表明有很强的热力学驱动力。

采用气流粉碎来达到所需的粒径分布。众所周知，粉碎可能导致部分非晶化。然而，差示扫描量热法(DSC)和x射线粉末衍射(XRPD)对新粉碎样品的检查没有显示出任何非晶化或晶型转变。因此，制定非晶态含量的标准被认为是不必要的。最后，通过检测控制，对原料药进行XRPD放行测试，以确定所需的晶型。XRPD对Form B中Form A的检出限约为3%。

表1 Form A和Form B的物理化学属性

对于商业配方，开发了1 mg和5 mg剂量的口服包衣速释片。原料药悬浮在造粒液(水性粘结剂溶液)中，以便在流化床造粒过程中均匀分布在粉末床中。干燥和筛分后，将颗粒与其他辅料混合，随后进行压片和薄膜包衣。

在粘合剂溶液中的溶解度被假定为与晶型控制相关的潜在关键。在湿制粒过程中暂时溶解的原料药组分可能在随后的蒸发/干燥步骤中重新凝固成另一种晶体形式。在预期的最高工艺温度(35°C)下，Form B在水性粘合剂溶液中的溶解度约为0.1 mg/ml。因此，Form B的溶解部分约为配方中悬浮的总原料药的0.6%。因此，99%以上的固体形态不受影响，并且溶解部分不受控制的自发结晶的相关风险非常低。此外，可以排除向水合物的转变，因为在多晶型筛选活动中没有发现水合物。

为评估在压片过程中转晶的可能性，测试了原料药在压力下的转晶行为。在300mpa的压力下，没有观察到该化合物固态转化的迹象，这远远高于压片过程中施加的压力(参数控制)。在湿法包衣过程中，素片再次暴露在高温的水中。与湿法制粒工艺(见上文)的考虑相似，得出的结论是，即使是湿法包衣的最后一步也不会诱导任何固体形态转变。

本案例表明，通过固有属性、工艺参数、工艺过程和检测的控制策略控制药物固体形态，经科学推断，也能被监管部门所接受，无需进行繁琐的固态定量分析方法的开发，亦可避免建立晶型的可接受标准，以省略最终制剂产品的晶型控制。

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参考文献：

Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development.

美研|CMC系列回顾

❖ CMC系列(一)：浅谈药物研发中原料药工艺研究的重要性

❖ CMC系列(二)：药学研究之世界银屑病日

❖ CMC系列(三)：高端吸入药物的市场格局和研究现状

❖ CMC系列(四)：浅谈手性药物的研究策略