利好一：参比制剂备案信息公布，一致性评价趋透明

9月12日，中检院公布了参比试剂的相关信息，分别是中检院推荐参比制剂品种信息和截至2016年6月30日企业提交的参比制剂备案信息。这符合CFDA关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告(2016年第106号)的精神，一致性评价的信息也越来越公开透明。

中检院推荐参比制剂品种信息在2016年8月8日和9月12日各发表4个品种，所公布的8个品种皆是289目录品种(2018年底前须完成仿制药质量和疗效一致性评价的品种)，并且这8个品种的原研参比药都来自欧洲。

中检院所公布的8个品种中，批准文号数最多的是辛伐他汀片，其次是吲达帕胺片，第三是马来酸依那普利片。
企业提交的参比制剂备案信息可以看出哪些产品是企业重点关注的。从中检院提供的企业参比试剂备案可以看出，截至2016年6月31日，共942个厂家产品参与了备案，其中509个厂家产品在289个仿制药目录内。

咸达数据V3.2发现，本次中检院942个品种中，阿莫西林胶囊是最多企业备案的产品，其次是辛伐他汀片，第三是苯磺酸氨氯地平片。

以辛伐他汀片为例，比较中检院和企业备案的情况后可以发现，企业备案和中检院都锁定参比试剂的公司为默沙东，但企业备案对原研药生产厂家的英文名并没有统一名称，较难统计。



根据中检院的数据，289目录产品有138个产品共509个品规已有企业备案原研，这意味着有将近50%的产品通用名目前企业已有初步研究意向。其中，阿莫西林胶囊和苯磺酸氨氯地平片是289目录中最多备案的产品，各有18个品规已备案。

咸达数据V3.2将企业备案的药品数对比CFDA于8月17日所发布的2018年底前须仿制药质量和疗效完成一致性评价品种批准文号数，发现头孢呋辛酯胶囊剂与片剂、阿卡波糖胶囊、复方利血平氨苯蝶啶片、琥珀酸亚铁片、环孢素胶囊、阿法骨化醇片、富马酸比索洛尔片和阿卡波糖片目前企业的备案数已经等同目标完成一致性评价品种批准文号数，其中阿卡波糖胶囊、复方利血平氨苯蝶啶片、琥珀酸亚铁片和环孢素胶囊，都是只有1个批准文号需要做试验的药品。

942个企业备案数据中，备案最多的是山东新华制药股份有限公司，其次是石药集团欧意药业有限公司，第三是山东京卫制药有限公司。而2018年必须完成的289目录品种中，备案最多的企业是山东新华制药股份有限公司，其次是石药集团欧意药业有限公司，第三是华润双鹤利民药业(济南)有限公司。

小结从数据来看，需要2018年完成一致性评价的基药口服制剂17,740个标准文号数仅有509个备案，不到3%，这意味着许多厂家还是在观望。所幸的是，289目录通用名中有138个药品有备案记录，亦即48%个药品已有厂家有意向观望，其中在289目录中只有1家申报的已备案药品共有45个，包括批文号数较多的阿司匹林肠溶片和双氯芬酸钠肠溶片。

北京近日对289目录的产品有高达300万元的资金支持，这将会激励北京企业对289目录药品一致性评价的参与度。

利好二：“改规格药品评价一般考虑”政策发布

9月13日，CFDA公开征求仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑的意见。这意味着此前大家一直争议的改规格药品的一致性评价该怎么做有了新的补充。

CFDA对改规格药品有了新的定义，改规格药品指该规格在欧盟、美国或日本均未获准上市或虽获准上市但无法确定同规格参比制剂的药品，包括原研药品相应规格曾获批但已不存在或原研药品从未获批该规格的品种。

值得注意的是，CFDA今年发布的化学药品新注册分类中，要求仿制药必须与原研药具有相同活性成分、相同剂型、相同给药途径、相同规格;对于改良后增加规格的，需按新药受理。改规格药品的评价包括药学和临床试验等多个方面的内容。

改规格药品需充分论证改规格药品存在的科学性、合理性和必要性，并且药品规格的变更应在其临床使用的用法用量范围内，亦即其规格应在单次最小给药剂量与单次最大给药剂量的范围内。

药学研究同样是改规格药品重点研究的内容，包括处方组成与工艺研究、质量标准与质量控制，以及增加规格产品的稳定性试验研究。

试验要求方面，满足以下条件者，可选择原研同品种其他规格为参比制剂，以相同剂量给药进行人体生物等效性试验：仿制药和原研药的适应症和用法用量相同;在治疗剂量范围内，药物呈现线性药代动力学特征;在治疗剂量范围内，药物呈现线性药代动力学特征;改规格制剂与参比制剂的活性组分一致，且制剂处方比例相似;改规格制剂和参比制剂体外溶出、释放特征相似。不满足上述条件的改规格药品，CFDA建议采用临床试验进行评价。

小结适用于一致性评价的改规格药品有了新的指导补充文件，对此类药品有了新的定义和相关的研究准则，这对于相关企业是利好。

但是，对于改良型改剂型的企业而言，目前还没有相关的文件发布。预计改剂型药品的疗效再评价的项目还是要做临床试验。

利好三：参比制剂找不到?优先选择安慰剂对照

9月14日，总局办公厅公开征求仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑的意见。这是主要针对找不到参比制剂的仿制药提供临床有效性试验如何进行的补充指导。

对于此类找不到参比制剂且国内已上市的仿制药，在进行临床有效性试验前应回顾并评估该药品在现有治疗中的临床价值，并基于其国内外临床研究及其应用情况(如指南的地位，目前循证医学证据的情况)，对该药品的临床有效性进行初步判断。生产厂家应考虑该药物的临床疗效情况，与其他治疗药物的疗效比较情况，以及是否存在影响现有治疗药物疗效的其他因素(如耐受性、依从性或患者倾向性)。

为了证明药品的有效性，CFDA鼓励尽可能选择安慰剂对照进行临床有效性试验，除了细胞毒类药品等特殊情况不适合应用安慰剂对照而必须选择阳性对照药的情况。

此外，阳性对照药应适应症相同且最好机理相同，临床疗效确切且可预期，并且是公认的、有良好循证医学证据。不过，CFDA没有硬性规定阳性对照试验，从而相对降低了有效性试验的难度。

仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验的比较类型主要包括优效性试验和非劣效性试验。

优效性试验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，非劣效性试验的目的是确证试验药的疗效至少不差于阳性对照药。CFDA鼓励生产厂家尽可能选择优效性试验设计而没有硬性要求非劣性试验，从试验设计上又一次降低了临床有效性的难度。

CFDA认为，作为已上市仿制药，其疗效和安全性循证医学证据已有一定积累，临床终点可以使用有价值的替代终点或生物标记物，以科学、准确、灵敏、有效地实现试验目的。这意味着此类仿制药无需像新药临床试验那般严格考核临床终点。

小结：这对找不到参比制剂的且具有临床疗效的仿制药是个利好，特别是曾在海外上市但现在退市的原研药及其改剂型的药品。在临床从严的背景下，虽然临床试验的难度有所降低，但是安全无效的药品仍难以获得更优的指向性结果。